Bactériologie générale Antibiotiques & résistances
Fiche de révisionRésistance bactérienne aux antibiotiques : mécanismes et phénotypes
Synthèse
- La résistance est naturelle (propre à toutes les souches d'une espèce) ou acquise (présente chez certaines souches seulement).
- Elle est acquise par mutation chromosomique ou par acquisition de gènes portés par des plasmides, transposons ou intégrons.
- Quatre grands mécanismes : inactivation enzymatique, modification de la cible, diminution de la perméabilité, efflux ; s'y ajoute la protection de la cible.
- Chez les entérobactéries, les BLSE hydrolysent les céphalosporines de 3e génération ; les carbapénémases touchent aussi les carbapénèmes.
- Le SARM produit une PLP modifiée (PLP2a, gène mecA) qui le rend résistant à presque toutes les bêta-lactamines.
- L'OMS classe les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes et aux C3G parmi les pathogènes de priorité critique.
Points clés (à retenir)
- Naturelle = toutes les souches de l'espèce ; acquise = certaines souches.
- Acquise par mutation (verticale) ou acquisition de gènes (horizontale : conjugaison, transformation, transduction).
- Mécanismes : inactivation enzymatique, modification ou protection de cible, imperméabilité, efflux.
- Ambler : A (pénicillinases, BLSE, KPC), B (métallo-enzymes : NDM, VIM, IMP), C (AmpC), D (OXA, dont OXA-48).
- BLSE : C3G R, carbapénèmes S ; carbapénémase : carbapénèmes touchés.
- SARM : mecA → PLP2a → résistance à presque toutes les bêta-lactamines ; dépistage par la céfoxitine.
- BHRe en France : entérobactéries productrices de carbapénémases, E. faecium résistant aux glycopeptides.
Définitions
- Résistance naturelle (intrinsèque) : présente chez toutes les souches d'une espèce. Elle définit le phénotype sauvage et le spectre d'activité de l'antibiotique. Exemple : les bactéries à Gram négatif et les glycopeptides.
- Résistance acquise : présente chez une partie des souches d'une espèce normalement sensible. Elle résulte d'une modification génétique et doit être recherchée par l'antibiogramme.
- BMR (bactérie multirésistante) : bactérie qui a accumulé des résistances acquises à plusieurs familles d'antibiotiques, par exemple le SARM ou les entérobactéries productrices de BLSE.
- BHRe (bactérie hautement résistante émergente) : en France, les entérobactéries productrices de carbapénémases et les Enterococcus faecium résistants aux glycopeptides. Elles imposent des mesures d'hygiène renforcées.
Supports génétiques
Mutations chromosomiques
Une mutation spontanée modifie un gène de la bactérie, par exemple celui d'une cible. Elle se transmet à la descendance (transmission verticale). L'antibiotique ne crée pas la mutation : il sélectionne les mutants résistants. Exemples : résistance aux fluoroquinolones par mutation des topoisomérases, résistance à la rifampicine par mutation de l'ARN polymérase.
Acquisition de gènes
La bactérie acquiert un gène de résistance venu d'une autre bactérie, parfois d'une autre espèce (transmission horizontale). Trois modes de transfert existent : la conjugaison (transfert de plasmide par contact, le plus important en clinique), la transformation (captation d'ADN libre) et la transduction (transfert par un bactériophage).
Les gènes sont portés par des éléments mobiles : plasmides, transposons et intégrons. Un même plasmide porte souvent plusieurs gènes de résistance, ce qui explique les co-résistances : l'utilisation d'un seul antibiotique peut sélectionner des résistances à plusieurs familles.
Les grands mécanismes
Une même bactérie peut associer plusieurs mécanismes.
| Mécanisme | Principe | Exemples |
|---|---|---|
| Inactivation enzymatique | Une enzyme détruit ou modifie l'antibiotique | Bêta-lactamases ; enzymes modifiant les aminosides (acétyl-, nucléotidyl-, phosphotransférases) |
| Modification de la cible | L'antibiotique ne se fixe plus sur sa cible | PLP2a du SARM (mecA) ; précurseur D-Ala-D-Lac des entérocoques vanA ; méthylation de l'ARN ribosomal (gènes erm, macrolides) ; mutations des topoisomérases (fluoroquinolones) |
| Protection de la cible | Une protéine protège la cible | Protéines Qnr (fluoroquinolones) ; protection ribosomale Tet(M) (tétracyclines) |
| Diminution de la perméabilité | Moins d'antibiotique entre dans la bactérie | Perte de porines chez les Gram négatif, par exemple OprD chez Pseudomonas aeruginosa (imipénème) |
| Efflux actif | Des pompes rejettent l'antibiotique hors de la bactérie | Pompe MexAB-OprM de P. aeruginosa ; pompes Tet (tétracyclines) |
Bêta-lactamases des bacilles à Gram négatif
Les bêta-lactamases hydrolysent le cycle bêta-lactame. La classification d'Ambler les répartit en quatre classes selon leur séquence :
- classe A : pénicillinases (TEM, SHV), BLSE (notamment CTX-M), carbapénémases KPC ;
- classe B : métallo-bêta-lactamases (NDM, VIM, IMP), qui hydrolysent les carbapénèmes ;
- classe C : céphalosporinases (AmpC), chromosomiques ou plasmidiques ;
- classe D : oxacillinases, dont la carbapénémase OXA-48.
| Phénotype | Amoxicilline | Amoxicilline + acide clavulanique | C3G (céfotaxime) | Carbapénèmes |
|---|---|---|---|---|
| Sauvage d'E. coli | S | S | S | S |
| Pénicillinase acquise | R | V | S | S |
| Céphalosporinase hyperproduite | R | R | R | S |
| BLSE | R | V | R | S |
| Carbapénémase | R | R | V | V |
S sensible · R résistant · V variable selon la souche ou le mécanisme. Tableau pédagogique : seul l'antibiogramme de la souche, interprété selon le référentiel en vigueur, fait foi.
Avec une carbapénémase de type OXA-48 seule, la résistance aux carbapénèmes peut être de bas niveau et les C3G peuvent rester actives : le test de confirmation est indispensable.
Souche sensible
- Accès à la cible Chez les bactéries à Gram négatif, la bêta-lactamine traverse la membrane externe par les porines et gagne l'espace périplasmique ; chez les bactéries à Gram positif, la paroi est directement accessible.
- Fixation aux PLP Analogue structural du dipeptide D-Ala-D-Ala, l'antibiotique se fixe de façon covalente sur le site actif des protéines liant la pénicilline (PLP), des transpeptidases qu'il inactive.
- Arrêt de la synthèse du peptidoglycane Les ponts interpeptidiques ne sont plus formés : le peptidoglycane néosynthétisé n'est plus réticulé et la paroi se fragilise, chez les bactéries en croissance.
- Autolyse et lyse bactérienne L'activité des autolysines n'est plus compensée par la synthèse de paroi ; sous l'effet de la pression osmotique, la bactérie se lyse. L'effet est bactéricide.
Souche productrice de BLSE
- Accès à la cible La bêta-lactamine franchit la membrane externe par les porines et atteint l'espace périplasmique, comme chez la souche sensible.
- Hydrolyse par la BLSE Dans l'espace périplasmique, la bêta-lactamase à spectre étendu, le plus souvent codée par un plasmide (type CTX-M), ouvre le cycle bêta-lactame : l'antibiotique est inactivé avant d'atteindre les PLP.
- PLP fonctionnelles Les transpeptidases restent libres : la réticulation du peptidoglycane se poursuit et la paroi reste intacte.
- Survie et multiplication La souche résiste aux pénicillines, aux céphalosporines de 3e génération et à l'aztréonam. La BLSE n'hydrolyse ni les céphamycines ni les carbapénèmes, et elle est inhibée par l'acide clavulanique, ce qui fonde l'image de synergie à l'antibiogramme.
Sources : Denis F., Cattoir V., Martin C., Ploy M.-C. (dir.), Bactériologie médicale : techniques usuelles, 2016 ; CA-SFM / EUCAST, recommandations en vigueur.
Résistances majeures des bactéries à Gram positif
- SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline) : le gène mecA (plus rarement mecC) code la PLP2a, peu affine pour les bêta-lactamines. Le SARM est résistant à toutes les bêta-lactamines, sauf les céphalosporines conçues pour être actives sur la PLP2a (ceftaroline, ceftobiprole). Il est dépisté au laboratoire par la céfoxitine. Voir Staphylococcus.
- Entérocoques résistants aux glycopeptides : le phénotype VanA associe une résistance de haut niveau à la vancomycine et à la teicoplanine ; le phénotype VanB, une résistance à la vancomycine seule.
- Pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline : PLP modifiées en mosaïque, acquises par transformation à partir de streptocoques oraux. Voir Streptococcus.
Émergence, diffusion et prévention
Deux phénomènes s'additionnent :
- la sélection : chaque traitement antibiotique élimine les bactéries sensibles et favorise les résistantes, y compris dans la flore digestive ;
- la transmission : les bactéries résistantes passent d'une personne à l'autre, notamment par les mains, et circulent entre l'Homme, l'animal et l'environnement.
Cette circulation justifie l'approche « Une seule santé » (One Health), qui associe médecine humaine, médecine vétérinaire et environnement.
Les moyens de lutte sont le bon usage des antibiotiques (indication justifiée, spectre le plus étroit, durée la plus courte efficace), l'hygiène des mains et les précautions complémentaires, la vaccination et la surveillance des résistances.
En 2024, l'OMS a placé dans sa catégorie de priorité critique Acinetobacter baumannii résistant aux carbapénèmes, les entérobactéries résistantes aux C3G et aux carbapénèmes, et Mycobacterium tuberculosis résistant à la rifampicine.
Entraînement
Flashcards et quiz générés à partir des tableaux et des points clés de cette fiche (JavaScript requis).
Références
- Denis F., Cattoir V., Martin C., Ploy M.-C. (dir.). Bactériologie médicale : techniques usuelles. 3e éd. Issy-les-Moulineaux : Elsevier Masson ; 2016.
- Comité de l'antibiogramme de la Société française de microbiologie (CA-SFM) / EUCAST. Recommandations. Version en vigueur, sfm-microbiologie.org.
- Organisation mondiale de la santé. WHO Bacterial Priority Pathogens List 2024. Genève : OMS ; 2024.
- Lanotte P., AEMIP, Pasquier C. Bactériologie – Virologie : l'enseignement en fiches. Elsevier Masson (coll. Objectif Internat Pharmacie) ; 2026.